我國獸醫診斷制品管理概況與監管建議

段文龍，康孟佼，高艷春，譚克龍，吳濤，楊勁松

（中國獸醫藥品監察所，北京１０００８１）

摘要

為提高獸醫診斷制品的有效供應和質量，全面總結國內獸醫診斷制品現狀，對比研究國內外診斷制品管理情況，分析當前國內獸醫診斷制品存在的主要問題，并有針對性地提出監管建議。

獸醫診斷制品在動物疫病防控中具有重要作用，在當今我國動物疫病從有效控制向凈化、消滅并重轉變的關鍵時期，要做到對動物疫病的“檢測準確、診斷清楚、預免有力、防控科學”，先要保障獸醫診斷制品的質量和有效供應。為此，結合獸藥質量監督工作實際，在案卷調研和現場調研基礎上，對獸醫診斷制品有關情況進行了研究，并針對性提出了下一步監管建議，希望為我國動物疫病防控貢獻力量。

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我國獸醫診斷制品管理概況及現狀

1.1我國獸醫診斷制品管理概況　根據《獸藥管理條例》，我國將獸醫診斷制品納入獸用生物制品管理，但施行與預防、治療用生物制品略有差別的管理。在研發方面，施行注冊管理，但在《獸藥注冊分類及注冊資料要求》中專門制定了《獸醫診斷制品注冊分類及注冊資料要求》，之后又于2015年對獸醫診斷制品注冊進行了修訂，并調整了臨床試驗靶動物數量，以便有別于預防、治療用獸用生物制品。在企業準入方面，實施ＧＭＰ和獸藥生產許可證管理，且于２０１５年發布實施《獸醫診斷制品生產質量管理規范》，以便有別于現行《獸藥生產質量管理規范》。對申請批準文號的，依據已有診斷制品國家標準進行審查和核發，對申請批簽發的按批簽發程序進行審核，進口產品需取得《進口獸藥注冊證書》。

1.2現狀　據統計，自1987年至今已批準149個獸醫診斷用新制品，共有９４家科研院所或企業等單位申請過獸醫診斷制品注冊，２０１５－２０１８年分別核發了５、１１、６和４個注冊新獸藥，其中１個為ＲＴ－ＰＣＲ檢測試劑盒，其它均為ＥＬＩＳＡ、試紙條等。

自２０１５年發布實施《獸醫診斷制品生產質量管理規范》以來，診斷制品生產企業數量從１３家增至２６家，且與之前生產疫苗為主的１３家企業不同，新增的１３家均為專業化診斷制品生產企業。目前有４９個有效狀態的獸醫診斷制品批準文號［５］，其中２６個文號近年有批簽發記錄。根據對２１家省級動物疫控中心和２家地級市動物疫控中心的診斷制品使用情況調查，各中心均采購了與國家監測和推行凈化的２０個病種［６－７］相應的診斷制品，基本能滿足防控需要。一些較大養殖場已經建立了自己的獸醫診斷室，也有新興的動物疫病診斷第三方機構成立并開展診斷業務，大批量、不間斷的進行檢測工作，及時為養殖場（戶）給出調整免疫程序和養殖策略的建議，在疫病防控中起到了重要作用。根據對２３家動物疫控中心和３９家養殖場年度診斷制品采購情況調查，其共采購１１２０個產品，涉及診斷制品生產單位９３家，其中通過獸藥ＧＭＰ的企業１９家；１１２０個產品中涉及２２家國外企業的２２５個進口產品；年度采購總金額近７０００萬元人民幣，其中進口產品采購額近２０００萬元人民幣。在市場呈現出非ＧＭＰ企業與ＧＭＰ通過企業的產品、有合法手續（文號或進口注冊）產品與無合法手續產品同時存在的現象，如某動物疫控中心所使用的４０種獸醫診斷制品中有３６種（９０％）沒有批準文號或進口注冊證書號。

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國內外診斷制品管理比較

2.1我國人用診斷制品管理概況　我國對人用體外診斷制品按照醫療器械管理，其管理范疇不僅包括試劑、試劑盒，還包括校準品、質控品等單獨試劑成份。企業和產品準入分級分類實施備案或注冊管理。在企業準入方面，從事第一類醫療器械生產的，由生產企業向所在地設區的市級人民政府食品藥品監督管理部門備案。從事第二類、第三類醫療器械生產的，生產企業應當向所在地省、自治區、直轄市人民政府食品藥品監督管理部門申請生產許可，符合規定的核發有效期５年的《醫療器械生產許可證》。產品準入方面，按照風險程度對產品進行分級，與致病性病原體抗原、抗體以及核酸等檢測相關的試劑均納入第三類管理。第一類體外診斷試劑實行備案管理（境內向市級食品藥品監督管理部門備案，進口的向國家食品藥品監督管理總局備案），第二類、第三類體外診斷試劑實行注冊管理（境內第二類由省級食品藥品監督管理部門審查，境內第三類、進口第二類、第三類由國家食品藥品監督管理總局審查），校準品、質控品可以與配合使用的體外診斷試劑合并申請注冊，也可以單獨申請注冊，且醫療器械產品注冊可以收取費用。辦理第一類體外診斷試劑備案，不需進行臨床試驗。申請第二類、第三類體外診斷試劑注冊，應當進行臨床試驗，且需在取得資質的臨床試驗機構內進行。

2.2美國獸醫診斷制品管理概況　美國獸醫診斷制品管理相關規定有《美國聯邦法規９ＣＦＲ的１１４．９章節：診斷檢測試劑盒的生產大綱》《美國農業部ＣＶＢ法規手冊載文：診斷檢測試劑盒》《美國農業部獸醫備忘錄８００．７３》。在美國，用于動物傳染性疾病診斷檢測的商品化試劑盒，按獸用生物制品進行管理，屬獸用生物制品中的一種。美國獸用生物制品中心（ＣＶＢ）對整個試劑盒（即檢測所需的、與使用說明和結果判讀說明一起包裝的所有關鍵試劑）進行監管，但有“三個不監管”：對單個試劑、非疫病檢測的試劑盒和合同檢測服務機構內部開發和使用的檢測試劑不進行監管。美國允許診斷制品生產用抗原、ＰＣＲ引物、抗體從已獲得許可的其他單位采購。根據《美國獸醫備忘錄８００．７３》，對用于美國聯邦和／或州疫病凈化、防控項目的診斷試劑盒，ＣＶＢ在許可前將預注冊批次產品（中試試制__產品）提交給國家獸醫實驗室（ＮＶＳＬ）進行評估。

獲得注冊或許可的診斷產品可限制發放給動植物衛生檢疫局（ＡＰＨＩＳ）批準的實驗室。獲得美國獸用生物制品注冊或許可，也不能保證該診斷試劑盒一定能用于官方的疫病凈化項目。因為在一定的時間段內，疫病的流行病學變化，可能會影響診斷試劑盒的檢測結果，從而影響診斷試劑盒在疫病凈化、防控項目中的作用。

2.3歐盟獸醫診斷制品管理概況　歐盟法規上沒有關于獸用診斷試劑盒的統一要求。歐盟各成員國對獸用診斷試劑盒的要求不一樣。在某些國家，僅需貼歐盟強制性合格標志（ＣＥ標）；而德國、法國等一些國家，要求相對比較嚴格，其管理措施基本與其他獸用生物制品相同，需要取得上市許可。德國對產品上市許可收取費用２５００或３７５０歐元，批量放行費用分別為３４０或５１０歐元。

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獸醫診斷制品監管中存在的主要問題

3.1標準物質缺乏與市場需要的矛盾　部分國產獸醫診斷制品質量參差不齊，批間重復性、敏感性、特異性和有效期等多項性能指標均可能存在一定問題。不同企業生產的、甚至同一企業生產的不同批次的獸醫診斷制品，對同一樣品檢測結果存在差異；有的企業在研發、生產中將進口診斷試劑作為“標尺”來衡量自己研發的產品；診斷制品招標采購時，有的要求用進口診斷制品作為衡量擬采購產品是否符合要求的“標尺”。標準物質作為診斷制品的質量標尺，它的缺失是上述問題出現的主要原因；另一方面，企業自己研發標準物質難度大、成本高，外購有時無物可購。標準物質匱乏已是制約我國獸醫診斷制品健康發展的瓶頸。

3.2市場產品不規范與產品準入周期長的矛盾由于診斷制品的特殊性，一方面市場產品不規范，非ＧＭＰ企業與ＧＭＰ企業并存，有合法手續產品與無合法手續產品一起流通，這種情況持續存在將削弱ＧＭＰ企業的積極性。另一方面，獸醫診斷制品研發和生產企業反映，目前診斷制品準入（注冊、批準文號）周期長，具有批準文號的產品少，針對新發疫病或“老病新面孔”的診斷制品不能及時投入市場，無法適應病原變異快、診斷反應迅速準確的要求。

3.3國標方法與診斷產品不協調的矛盾　獸醫診斷檢測“國家標準”只規定方法，對試劑無規定，實際開展工作時，很多機構使用的是商品化診斷制品，在使用時會產生不協調，如２３家動物疫病預防控制中心和３９家養殖場年度采購的１１２０個產品中有８２０個產品是參照國標方法，２４５個產品檢測結果與已有國標方法檢測結果不一致，差異表現在樣品提取、檢測步驟、成分含量、判定標準等方面。

不協調可以總結為：一是有標準無診斷制品，如由于市場上沒有動物棘球蚴病間接血球凝集試驗及酶聯免疫吸附試驗的診斷制品，《動物棘球蚴病診斷技術ＮＹ／Ｔ１４６６－２００７》國標實際無法執行；二是診斷制品的制備方法與標準要求不一致，如采用酶聯免疫吸附試驗進行診斷的標準規定了包被抗原濃度及包被時間等條件，但診斷制品在制備過程中包被抗原濃度及包被時間與標準要求可能不一致；三是標準自身存在問題，實際工作中國標方法無法操作；四是在ＣＮＡＳ或ＣＭＡ質量體系內使用產品檢測前，要求先進行比對試驗驗證產品檢測結果與方法的等效性，由于缺少標準物質，比對實際無法進行，或不同來源產品對同一樣品檢測結果可能不同，檢測質量無法有效保證。

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監管建議

4.1實施國產診斷制品發展戰略　診斷制品在動物疫病防控中發揮著重要作用，是依法防疫的物質基礎，在動物疫病防控、公共衛生安全等方面具有重要意義，因此實施國產診斷制品發展戰略具有重要意義。建議通過資金、政策支持和引導，扶持一批在國內影響力較大、產品種類較全的企事業單位，提高國產診斷制品的質量和供應能力，防范意外風險，為我國動物疫病防控筑起堅實的第一道技術防線。

4.2多策并舉保障標準物質的品種、質量與供應質量可靠的診斷制品標準物質涉及品種多、制備難度大、成本高，但標準物質的質量可靠和穩定供應具有重要的社會效益，解決好該問題，其他現存的表象問題就會迎刃而解。建議將標準物質管理納入國家層面，做到統一評審、統一標定、統一管理，逐步建立全國統一的獸醫診斷試劑共用的抗原、抗體及核酸樣品盤，用于獸醫實驗室評估及試劑盒標定，建立長效、暢通的標準物質研究、制造和流通機制。一是發揮全行業力量。有疫病國家參考實驗室的，其相應的疫病診斷制品標準物質由國家參考

實驗室制備；已注冊的商品化和進口注冊的診斷制品，研制單位和注冊單位負責該標準物質的制備；或采用市場化辦法，由具備能力的單位制備標準物質，中國獸醫藥品監察所進行標定合格后，統一對外提供。二是聯合各參考實驗室（或權威實驗室），制定各診斷用標準物質的制備技術標準，并建立管理辦法，強制執行。

4.3調整診斷制品現有注冊要求　簡化申報技術要求，對診斷制品與預防、治療用生物制品實施差別化管理，考慮到體外診斷制品特異性、靈敏性等指標有別于疫苗安全、有效、穩定的要求，建議修改診斷制品注冊技術要求，進一步簡化菌毒種與常用細胞的研究資料；統一或明確原輔料質量標準；將中試產品批數由原來的５～１０批減少為３～５批；取消抗體消長規律試驗。此外，對于引物變更、包裝規格變更等可由變更注冊改為備案管理。不強制要求必須“在國家獸醫參考實驗室或農業農村部指定的專業實驗室比對”，將現行規定中“承擔比對試驗的３家實驗室應為農業農村部考核合格的省級以上獸醫主管部門設置的獸醫實驗室”修改為“３家比對實驗室至少應含１家農業農村部或省級以上獸醫主管部門設立的獸醫實驗室，或國家參考實驗室，其它兩家比對實驗室應為通過ＣＮＡＳ或ＣＭＡ認證的機構”。

4.4實施新的比對試驗注冊或備案　對已有國家標準物質動物疫病診斷制品的新獸藥注冊，可簡化注冊申報資料要求與申報流程，通過標準物質比對合格后，即可完成注冊?；驅嵤﹤浒腹芾?，借鑒人用“體外診斷試劑注冊管理辦法”分類實行注冊與備案管理相結合的管理機制。

4.5對部分病種產品實施快速評價和指定范圍使用　借鑒美國有關規定，國家或地方動物疫病監測計劃所需的試劑，在現行注冊基礎上，同時由國家參考實驗室開展比對評價，批準后僅在農業農村部指定的獸醫實驗室用于國家或地方動物疫病監測活動。

4.6簡化或取消對體外診斷制品的批簽發管理　從實際看，過去很多診斷制品出廠前實際上沒有申請批簽發。體外診斷制品與疫苗的指標側重點不同，前者強調特異性、敏感性、重復性，且診斷制品組分多、產量少，需根據市場需要迅速上市，疫苗偏重于安全、有效。因此，可取消對體外診斷制品的批簽發，或將診斷試劑批簽發劃歸省級獸藥監督部門管理，以提高時效性和實用性。

4.7分兩步清理規范市場　為有效規范目前市場現狀，建議分兩步逐漸清理市場。一是先規范企業，現在開始要求上市流通產品應取得ＧＭＰ證書和獸藥生產許可證，對市場上無獸藥生產許可證企業生產的產品進行清理；同時調整獸醫診斷制品準入政策，加大標準物質供應力度，為第二步規范產品提供物質保障。二是規范產品，第一步調整到位后，再要求市場上流通產品必須取得合法手續，無合法手續的不得流通。

4.8理順國標方法與診斷產品關系　鑒于目前已有國標方法與產品尚不能完全一一對應，建議對國標方法與產品并存的，或雖無國標方法但有診斷產品的，可以優先使用產品，認可使用合法產品出具的數據。